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  • 師資

    張宏民
    副教授
    0755 88018419
    zhanghm@sustc.edu.cn

    個人簡介
    張宏民博士于2004年畢業于中國科學技術大學,獲生物學博士學位。2004~2008年,在美國哈佛醫學院從事博士后研究;2008~2013年在香港大學做研究助理教授;2013年加入南方科技大學生物系。張宏民博士從事結構生物學研究,主要研究細胞信號傳導過程中蛋白質之間的相互作用、致病微生物的致病機理以及基于結構的藥物設計,共發表高水平研究論文20余篇。

     

    研究領域
    張宏民博士的實驗室主要以X-射線晶體學手段進行結構生物學研究。這一研究的基本流程如下圖所示,包括目標蛋白的表達和純化,蛋白晶體的篩選和優化,X-射線衍射數據的收集,相角測定,模型搭建以及結構修正和分析。結構生物學研究為解釋生命現象、功能預測和藥物研發奠定堅實的結構基礎。

    本實驗室的研究分為兩個大的方向,一是細胞微環境中生物大分子的相互作用研究,二是致病微生物的致病機理研究及基于結構的藥物設計和篩選。
    ◆細胞微環境中生物大分子的相互作用研究
    細胞是生命活動的基本單位。人的正常生命活動或者病理條件下的生理活動,最終都會歸結到一定器官或者組織的細胞活動中。而細胞的活動則與它所處的外部以及內部微環境密切相關。在正常的生命活動中,細胞感應來自周圍環境或者別的細胞傳來的刺激,并將信號傳遞到細胞內特定的信號通路上,激發一連串的信號傳遞,最終做出合適的應答。而在病理條件下,細胞感受外界刺激以及胞內信號傳遞的每一個環節都可能出現差錯,從而誘發疾病。通過結構生物學的方法,我們將研究細胞感受以及傳遞信號過程中每一個環節所涉及的生物大分子之間的相互作用,闡述作用機理,為更好地理解疾病的發病機制提供堅實的實驗證據。在此基礎上,設計小分子化合物,尋找治療相應疾病的的靶點。
    1.細胞粘附過程中通過整合素進行的信號傳導
    integrin)感受胞外基質或者另一個細胞傳來的信號,通過構象的變化將信號傳到細胞內,從而引起一系列的連鎖的胞內反應。反過來,胞內的信號也可以通過相似的通路傳遞到整合素上,進而影響胞外環境或者與之聯系的細胞。這一過程涉及許多蛋白之間的相互作用,每一個環節反應不當都可能誘發疾病。

    Carsten Grashoff et al., Current Opinion in Cell Biology 2004, 16:565–571
    2.鈣信號傳導過程中蛋白之間的相互作用
    鈣的信號傳導對于調控許多細胞功能都是極其重要的,比如細胞的分泌,應激,肌肉收縮,細胞遷移,代謝,轉錄,生長,細胞的分裂和凋亡等等。細胞表面和細胞內細胞器上的許多泵和通道以及細胞漿中的蛋白質參與了鈣的信號傳導(見下圖)。對于這些蛋白質之間在時間和空間上協同作用的深入研究將進一步加深我們對于細胞調控各種功能的理解。

    ◆致病微生物的致病機理研究及基于結構的藥物設計和篩選
    在我們生活的周圍環境中存在著大量的致病微生物,包括細菌、真菌以及病毒等。由于它們種類繁多以及快速的變異能力,我們的健康和醫療手段受到了很大的挑戰。研究此類致病微生物的致病機理,將為預防和治療相應的感染提供堅實的理論依據。在此過程中,我們將通過結構生物學的手段,研究致病微生物與人體細胞的相互作用,主要是這一過程中涉及的生物大分子之間的相互作用。我們將闡述它們之間的作用機理,為治療提供實驗證據。在此基礎上,我們可以設計適當的小分子化合物,檢測小分子化合物與大分子之間的相互作用,由此獲得可能的用于治療的候選藥物。以下是幾個還在進行中或者已發表的結果:
    1.超級細菌蛋白NDM-1
    金屬內酰胺酶能夠水解大部分的b-內酰胺類抗生素。而b-內酰胺類抗生素是我們對抗細菌感染的中流砥柱。含有這類酶的細菌給我們的公眾健康帶來了極大的威脅。最近鑒定出來的新德里金屬內酰胺酶(NDM-1)是這一家族中的新成員,它能夠更緊密的結合青霉素和頭孢類抗生素。NDM-1在臨床相關細菌中的迅速擴散已經引起了全球性關注。然而,到目前為止,還沒有臨床可用的NDM-1抑制劑,這部分歸因于我們對這類酶的水解機制缺乏了解。我們第一個解析了NDM-1這一新酶與水解后的青霉素相結合的高分辨晶體結構(1.3?, 見下圖)。將NDM-1與其它的金屬內酰胺酶的結構相比較,我們提出了一個新的適用于所有三類金屬內酰胺酶的水解機制,這將有助于我們設計基于反應機制的抑制劑。

    Zhang H, Hao Q. FASEB J. 2011 (8):2574-82.
    2.流感病毒核蛋白(Nucleoprotein)
    H5N1的核蛋白結構,并據此構建了核蛋白結合病毒RNA的可能的模型(見下圖),為進一步解釋核蛋白的功能和設計小分子抑制劑提供了結構基礎。

    Ng AK, et al; FASEB J. 2008 (10):3638-47.
    3.煙曲霉致病因子結合花生四烯酸
    煙曲霉是侵入性的曲美病的致病菌,是免疫功能下降人群最重要的致命真菌。雖然煙曲霉在臨床上很重要,我們對于它的致病機理卻知之甚少。我們的合作者通過微生物學、細胞生物學以及分子生物學等手段檢定出煙曲霉分泌的一類蛋白可能是它的主要致病因子。我們解析了其中一個蛋白的三維結構,發現這一蛋白能夠結合花生四烯酸。而花生四烯酸是合成許多免疫激活脂分子的前體。煙曲霉很可能通過分泌蛋白,從細胞內清楚花生四烯酸,從而達到抑菌免疫系統的目的。下圖是蛋白的立體對圖,中間綠色網絡包住的是花生四烯酸。

     

    工作經歷
    2013~今,副教授,南方科技大學
    2008~2013,研究助理教授,香港大學生理系
    2004~2008,博士后,美國哈佛醫學院Dana-Farber Cancer Institute

     

    學習經歷
    ◆ 1999~2004, 生物學博士,中國科學技術大學生命科學學院
    ◆ 1995~1999,生命科學學士,中國科學技術大學生命科學學院

     

    所獲榮譽
    ◆2014年入選深圳市海外高層次人才計劃(孔雀計劃B類)

     

    代表文章
    ◆谷歌學者鏈接: http://scholar.google.com/citations?user=SA0X0OkAAAAJ
    1.Protein-complex structure completion using IPCAS (Iterative Protein
    Crystal structure Automatic Solution),Weizhe Zhang, Hongmin Zhang, Tao Zhang, Haifu Fan and Quan Hao,2015,Acta Cryst. D71, 1487–1492
    2.“Anion clamp” allows flexible protein to impose coordination geometry on metal ions. M Wang, TP Lai, L Wang, H Zhang, N Yang, PJ Sadler, H Sun, Chemical Communications 2015, 51 (37), 7867-7870
    3.Cyclic Adenosine 5′-Diphosphate Ribose Analogs without a “Southern” Ribose Inhibit ADP-ribosyl Cyclase-Hydrolase CD38. Swarbrick JM, Graeff R, Zhang H, Thomas MP, Hao Q, Potter BV. J Med Chem. 2014 Oct 1.
    Crystallographic phasing with NMR models: an envelope approach. Zhang W, Zhang T, Zhang H, Hao Q. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2014 Jul;70(Pt 7):1977-82.
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